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抵抗素样分子α与血管重构收缩的关系探究

摘要:肺动脉高压是一个包括缺氧、免疫刺激和肺血管压力升高的多病因的复杂疾病,下面是小编搜集整理的一篇探究抵抗素样分子与血管重构收缩关系的 论文范文 ,欢迎阅读参考。 抵抗素样分子(RELM),是一个与炎症相关的缺氧诱导有丝分裂因子,具有促增殖、血管收缩、
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  肺动脉高压是一个包括缺氧、免疫刺激和肺血管压力升高的多病因的复杂疾病,下面是小编搜集整理的一篇探究抵抗素样分子α与血管重构收缩关系的论文范文,欢迎阅读参考。

  抵抗素样分子(RELM)α,是一个与炎症相关的缺氧诱导有丝分裂因子,具有促增殖、血管收缩、血管新生和类趋化因子的作用[1-4].RELMα具有分布特异性,在脂肪的间质血管及慢性缺氧和辅助性Th2细胞介导的炎性反应的肺组织中表达升高[5].在血管平滑肌细胞、血管内皮细胞、循环单核细胞、活化的巨噬细胞及动脉粥样硬化斑块中有显着表达。

  RELM主要由脂肪细胞分泌,进入血液循环,在小鼠和人体均有表达,可能与人类肺动脉高压、哮喘、冠心病、糖尿病、肥胖有关,其基因被命名为Retn[6].RELM在生理学和病理生理学,尤其是炎性反应过程中的重要意义在很多文献中都被提及,越来越多的学者开始此领域研究。我们着重就RELMα在血管重构、血管收缩中的作用做一论述。

  1、RELMα结构及分布特点

  RELMα是2000年发现的一个与炎症相关的缺氧诱导有丝分裂因子,属于富含半胱氨酸的RELM家族[7].是由111个氨基酸残基构成的分泌型蛋白,相对分子质量为9400,结构分为3个区域:

  N端信号序列、不固定的中间部分、高度保守的半胱氨酸重复基序构成的独特的C末端功能区[8].在鼠体内有4个成员,分别是RELMα、RELMβ、抵抗素以及RELMγ;人类体内有2个成员,分别是抵抗素和RELMβ[6].在小鼠体内,RELMα、RELMβ、RELMγ的基因连续整齐的定位于染色体16B5上,抵抗素单独定位于染色体8A1;在人类,抵抗素定位于染色体19p13.2,RELMβ定位于染色体3q13.1[6].在RELMα基因组序列的5,3侧翼区以及内含子中发现了NF-κB、增强子结合蛋白(C/EBP)、信号转导和转录激活因子6(STAT6)等多个炎性相关转录因子的结合位点,提示RELMα的转录可能受到这些因子的调控。

  RELM具有明显的分布特异性,正常条件下,在人体内,抵抗素主要表达于骨、骨髓、单核细胞、白细胞,RELMβ主要分布于结肠、小肠,在睾丸和脾脏也有少量表达;小鼠体内RELMα主要分布于肺、骨、骨髓和脾脏,RELMβ主要分布于肠内上皮细胞,抵抗素分布于白色脂肪组织,RELMγ表达于造血组织和肺。在蠕虫诱导的小鼠2型免疫反应中,RELMα表达于肺脏和肝脏,而致敏的小鼠体内随即出现肉芽肿和炎性反应[9].

  RELMα在血管平滑肌细胞、血管内皮细胞、循环单核细胞、活化的巨噬细胞中也有显着表达。

  RELMα在炎性介质白细胞介素(IL)4、IL-13等诱导下表达明显增高[10].IL-4、IL-13通过酪氨酸磷酸化作用活化STAT6、C/EBP使其单体聚合并转位至细胞核,分别与RELMα基因组序列中STAT6、C/EBP位点结合,启动RELMα的转录,此效应与炎症相关转录因子NF-κB的激活有关,提示RELMα在炎症过程中可能发挥重要作用。

  RELMα是一个可高度诱导的多向性细胞因子,已证实,RELMα具有血管重构、血管新生、血管收缩和类趋化因子的作用[3-4,11-14].最初在肺动脉高压缺氧模型的肺血管重构中研究了RELMα的作用,并且已明确RELMα在此过程中发挥了重要的作用,小鼠体内,RELMα浓度的降低可影响慢性缺氧导致的平均肺动脉压力、肺血管阻力和血管重构。

  Liu等[13]研究结果显示,RELMα在成纤维细胞转化为成肌纤维细胞的过程中发挥了关键作用,这是博莱霉素诱导纤维化的病理基础,在肺血管重构中起到一定作用。

  2、RELMα与血管重构

  有研究显示,在缺氧诱导肺血管重构的过程中,RELMα可引起肺血管平滑肌细胞的增殖和迁移[1].RELMα具有生长激素样作用,可促进体外培养的肺血管平滑肌细胞增殖和迁移。Teng等的研究表明,RELMα促进肺血管平滑肌细胞增殖和迁移部分是通过磷酯酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)通路介导的。

  PI3K/Akt通路介导肺血管平滑肌细胞增殖、迁移的可能机制:活化的Akt通过下调细胞周期素依赖激酶的抑制物p27与p21,减少细胞周期调节蛋白D1的降解,使细胞跨越Gi~S期限制点进入S期而促进平滑肌细胞增殖;p21的下调还抑制细胞内组织型转谷氨酰胺酶的表达,而组织型转谷氨酰胺酶能够促进细胞外基质间发生交联,稳定细胞外基质,组织型转谷氨酰胺酶表达受抑则加速了细胞外基质的降解,从而有利于细胞迁移。有研究已证实,PI3K的抑制剂LY294002仅能部分抑制RELMα引起的肺血管平滑肌细胞的增殖、迁移,从而提示PI3K/Akt并非RELMα刺激血管平滑肌细胞增殖、迁移的惟一通路[4].

  Bulin等的研究结果表明,前列腺环素通过抑制粘着斑激酶的磷酸化及F-肌动蛋白的组装来拮抗血小板源性生长因子诱导体外培养的人主动脉平滑肌细胞的迁移。慢性缺氧或抗原诱导的肺血管重构与RELMα表达显着增加有关,在过敏性炎性反应模型中,肺动脉高压的发生可能与肺血管中RELMα过度表达与肺外周阻力血管重构有关[1].另有研究表明,把大鼠肺上皮细胞暴露于香烟烟雾提取物中,发现RELMα在mRNA和蛋白质水平上均显着升高,高于正常对照组[15].一定浓度范围的重组RELMα蛋白可以促进IL-8的表达,并且具有时间和剂量依赖性,提示该途径参与了慢性阻塞性肺疾病气道炎症和气流阻塞的病理生理过程。免疫细胞如中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞等不可避免的参与了烟雾提取物诱导的气道炎症和免疫反应,但是,目前尚不清楚这些免疫细胞参与慢性阻塞性肺疾病的发病机制是否与RELMα在肺上皮细胞的特定表达有关。

  有研究证实,RELMα在成纤维细胞转化为成肌纤维细胞的过程中发挥了关键作用,这是博莱霉素诱导纤维化的病理基础,在肺血管重构中起了一定作用。在培养的不同类型细胞中加入重组RELMα可激活PI3K/Akt、细胞外信号调节激酶1/2和丝裂原活化蛋白激酶途径[16].骨髓祖细胞在血管重构过程中出现募集反应的可能性已被证实。

  Su等用重组RELMα刺激骨髓细胞后,发现布鲁顿酪氨酸激酶可被招募到细胞边缘。结果提示RELMα可刺激骨髓细胞的迁移。在细胞迁移实验中,发现RELMα可显着刺激骨髓细胞迁移,加入布鲁顿酪氨酸激酶抑制因子能完全抑制RELMα的趋化因子作用,表明RELMα依赖于布鲁顿酪氨酸激酶的激活刺激骨髓细胞迁移;RELMα是骨髓祖细胞的趋化因子[12].Angelini等[4]通过实验研究验证了RELMα作为趋化因子在肺血管重构过程中诱导骨髓祖细胞出现募集反应。

  研究显示,缺氧和基因导入均诱导RELMα在骨髓移植受体小鼠体内表达,并且骨髓祖细胞的表达定位于肺血管,在肺血管重构过程中,骨髓祖细胞被募集到肺血管平滑肌层。缺氧和腺病毒相关RELMα表达载体的预处理均同样增加肺血管的重构。体外实验提示RELMα可刺激人类间充质干细胞出现趋化反应,实验进一步证实,此过程是依赖于PI3K/Akt过程实现的。

  Wang等[17]研究表明,RELMα可通过PI3K/Akt信号通路促进气道重构。阻断PI3K/Akt信号通路可通过抑制上皮细胞、间质细胞的转化减轻卵清蛋白诱导的气道重构早期阶段,因此,对PI3K/Akt信号通路的拮抗可能在哮喘的治疗干预中有用。

  3、RELMα与血管收缩

  有研究表明,静脉使用RELMα后可引起肺动脉压力及肺血管阻力的增加,呈剂量依赖性,RELMα比内皮素1、血管紧张素Ⅱ、5-羟色胺更有优势的肺血管收缩剂。尽管RELMα作为肺血管收缩因子和促有丝分裂因子的作用已经明确,但是其功能机制,尤其对肺血管平滑肌细胞的影响尚不清楚。

  Fang等[16]研究显示,RELMα刺激人类肺动脉血管平滑肌细胞后,可引起细胞内钙离子浓度的升高,并进一步证实此过程是通过磷脂酶C-三磷酸肌醇途径实现的。

  RELMα刺激后可引起人类肺动脉平滑肌细胞内钙离子浓度的升高,呈剂量依赖性,是一个持续的、动态的过程。而血管紧张素Ⅱ刺激后也会引起人类肺动脉血管平滑肌细胞内钙离子浓度的升高,但这是一个快速的、短暂的过程。

  Chen等[18]研究提示,RELMα可通过上调肌球蛋白轻链激酶、肌球蛋白轻链-20的表达水平增强其对气道平滑肌的收缩反应;RELMα处理气道后可引起气管上皮的损伤,并激活丝/苏氨酸蛋白激酶-细胞外信号调节激酶-p38丝裂原活化蛋白激酶信号转导通路收缩气道平滑肌。

  在血管平滑肌细胞中,细胞内钙离子的释放是由肌浆网上功能不同的两个钙释放通道激活实现的,它们分别是:三磷酸肌醇受体(IP3R)和雷尼丁受体(RyR)。IP3R和RyR是多基因家族的产物,其中IP3R家族至少包含IP3RⅠ~Ⅲ型,IP3RⅠ型大量表达于血管平滑肌细胞,而IP3RⅡ型、Ⅲ型表达局限。细胞外配体与细胞质膜G蛋白受体或酪氨酸激酶受体结合,激活磷脂酶C产生三磷酸肌醇,后者与内质网IP3R结合,产生复杂的细胞质钙信号浓度,包括瞬间震荡和钙波。用IP3R拮抗剂2-氨乙氧基二苯酯硼酸(2-APB)和RyR拮抗剂雷尼丁分别干预RELMα处理的人类肺动脉平滑肌细胞,发现2-APB干预后能完全阻断RELMα介导的细胞内钙离子浓度的升高,RyR拮抗剂干预后不能阻断RELMα介导的细胞内钙离子浓度的升高,但是会影响平台期钙离子浓度的水平。表明RyR不会引起细胞内钙通道的活化,但对RELMα介导的钙离子释放的平台期有影响。结果显示钙通道上IP3R的活化是RELMα介导的钙瞬变的前提条件,而RELMα预处理的细胞中RyR的激活对细胞内钙离子的释放也起了一定的作用。

  4、RELMα与血管新生

  有学者研究表明,RELMα具有刺激内皮细胞血管内皮生长因子表达的功能,血管内皮生长因子能作用于内皮细胞上的受体,激活PI3K,使Akt磷酸化,Akt被认为是血管形成信号通路中的关键分子,而且RELMα又可通过PI3K、Akt-NF-κB信号通路进一步诱导血管内皮生长因子表达;初步研究结果表明,RELMα能促进肺微血管内皮细胞血管新生,抗血管内皮生长因子抗体仅能部分抑制血管新生,提示RELMα刺激血管新生可能存在多种途径[3].有研究已证实RELMα在大鼠主动脉内皮细胞血管新生管腔形成方面有明显促进作用,且浓度呈剂量依赖性地增加大鼠主动脉内皮细胞体外新生血管管腔形成的数目。证明RELMα可以显着地刺激大鼠主动脉内皮细胞的血管新生。并且运用大鼠全基因表达谱基因芯片杂交技术进一步探索RELMα刺激血管新生的机制,Gng8、Atg9a信号转导途径可能参与了RELMα促进大鼠主动脉内皮细胞体外血管新生的能力[2].

  5、RELMα与肺动脉高压的关系

  肺动脉高压是一个包括缺氧、免疫刺激和肺血管压力升高的多病因的复杂疾病。它可以是无明显原因的肺动脉压力升高,也可以继发于其他疾病。越来越多的研究表明,肺部的炎症与肺动脉高压有关系[19].尽管肺动脉高压的病因非常复杂,但是临床和实验室研究证实肺动脉高压最重要的病理特点就是肺血管重构。这个过程包括内皮功能障碍和细胞增殖,细胞增殖使管壁增厚、管腔狭窄,特别是小阻力血管,导致肺血管阻力日益增加,增加的阻力可导致右心室肥大、右心衰竭甚至死亡。

  RELMα具有刺激血管平滑肌细胞增殖和迁移,收缩血管,促进血管新生,刺激肌纤维母细胞分化等功能,在IL-4刺激的肺泡Ⅱ型细胞,缺氧的肺血管壁均发现有表达[1].而众多实验研究均证实辅助性T2细胞因子与RELMα表达密切有关,可刺激肺血管壁细胞,肺泡Ⅱ型细胞表达RELMα。

  RELMα在肺动脉高压的发病机制中起重要作用,在肺动脉高压的慢性缺氧模型中,RELMα表达快速升高,可一直维持至第7天。体外实验研究表明,重组RELMα可激活Akt细胞外信号调节激酶信号转导通路,并刺激肺微血管平滑肌细胞增殖。体内注射RELMα,可引起肺血管收缩,其强度优于血栓素、内皮素1及血管紧张素Ⅱ。上述血管因子都可以通过磷脂酶C-三磷酸肌醇途径部分引起细胞内钙离子浓度的增加,相比于血管紧张素Ⅱ引起人类肺动脉血管平滑肌细胞内钙离子浓度短暂升高,RELMα引起人类肺动脉血管平滑肌细胞内钙离子浓度升高的过程是持久而反复的。

  Angelini等[11]应用肺动脉高压慢性缺氧模型中敲除RELMα和正常大鼠肺组织中过表达RELMα两种方法,直观的展示了RELMα在血管重构和血流动力学改变中的作用。在肺动脉高压慢性缺氧模型中体内敲除RELMα,抑制了血管重构和血流动力学改变。用RELMα表达的腺病毒载体转染到大鼠肺组织,造成RELMα的过表达,研究显示,RELMα可单独引起肺血管重构和血流动力学改变,在升高平均肺动脉压和肺血管阻力、右心室肥大、肺小动脉增厚方面等同于慢性缺氧的作用。

  RELMα通过几种可能的机制在肺动脉高压的发生发展中发挥作用:血管收缩的诱导和细胞增殖的调节。RELMα是最具潜力的内源性肺循环血管收缩因子,其收缩特性甚至强于血栓素、内皮素1及血管紧张素Ⅱ。

  RELMα作为一种炎性因子,可以引起血管重构、血管收缩以及血管新生,而且这些功能均能够促进肺动脉高压进展,因此,RELMα表达与肺动脉高压的发生和进展有着密切联系,随着对RELMα认识的不断加深,希望可通过对RELMα的干预延缓肺动脉高压的进展,降低肺动脉高压的发生率和心血管事件的死亡率。

  参考文献

  [1]AngeliniDJ,SuQ,Yamaji-KeganK,etal.Hypoxia-inducedmitogenicfactor(HIMF/FIZZ1/RELMα)inchronichypoxia-andantigen-mediatedpulmonaryvascularremodeling.RespirRes,2013,14:1.

  [2]LiX,YangY,FangJ,etal.FIZZ1couldenhancetheangio-genicabilityofrataorticendothelialcells.IntJClinExpPathol,2013,6:1847-1853.

  [3]Yamaji-KeganK,SuQ,AngeliniDJ,etal.Hypoxia-inducedmitogenicfactorhasproangiogenicandproinflammatoryeffectsinthelungviaVEGFandVEGFreceptor-2.AmJPhysiolLungCellMolPhysiol,2006,291:L1159-L1168.

  [4]AngeliniDJ,SuQ,KolosovaIA,etal.Hypoxia-inducedmito-genicfactor(HIMF/FIZZ1/RELMalpha)recruitsbonemar-row-derivedcellstothemurinepulmonaryvasculature.PLoSOne,2010,5:e11251.

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